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脑动脉粥样硬化的药物治疗

来源:寻医问药网 时间:2012-01-30 发布者:王俭 收藏本文

动脉粥样硬化的发病过程十分复杂,其确切病因至今尚未阐明。大量的研究表明,动脉粥样硬化的发生是由多个遗传和环境因素相互作用所致,这些因素被称为危险因素(risk factors)。危险因素共分为3类:①主要的独立危险因素,如吸烟、高血压、血脂异常、糖尿病和肥胖等;②新显现的危险因素,如高同型半胱氨酸血症等;③潜在的危险因素,如年龄、性别等。其中,血脂异常、高血压和糖尿病是最早公认的重要危险因素。

研究者在动脉粥样硬化发病机制方面提出了许多学说,如脂质浸润学说、炎症学说、氧化学说、血小板聚集和血栓形成学说以及平滑肌细胞克隆学说等。1973年,Rusell提出“损伤—反应”学说,随着近些年新资料的不断出现,该学说也不断被修改,此学说的内容涵盖了上述3种学说中的一些论点,认为各种危险因素最终都会损伤动脉内皮,而粥样斑块的形成是动脉对内皮损伤做出反应的结果。此学说的核心包括:①高血压、高血脂和糖尿病等危险因素损伤动脉内皮细胞,使内皮细胞功能发生障碍,引起内皮细胞通透性增加、白细胞黏附等;②富含胆固醇的低密度脂蛋白(LDL)在血管壁蓄积;③LDL经活性氧簇(ROS)氧化修饰为氧化修饰低密度脂蛋白(ox-LDL),ox-LDL更容易被巨噬细胞识别并吞噬形成泡沫细胞,同时平滑肌移行,形成动脉粥样硬化斑块;④不稳定斑块发生破裂;⑤血小板黏附活化,形成血栓,触发临床急性缺血事件。

因此,针对动脉粥样硬化发生、发展以及临床事件发生的3个中心环节,采取相应的抗动脉粥样硬化病变的干预措施,可以有效降低临床急性事件的发生风险。

普罗布考(Probucol)——抗脂质过氧化,稳定斑块

1983年,美国国家科学院Daniel Steinberg提出了动脉粥样硬化脂质氧化学说,认为与天然LDL相比, ox-LDL更容易被巨噬细胞识别并吞噬形成泡沫细胞,从而奠定了ox-LDL在动脉粥样硬化发生过程中的中心地位。此外,近年来的研究结果显示,ox-LDL能够刺激内皮细胞多种炎性因子和黏附分子的表达,诱导单核细胞黏附和迁移进入动脉内膜并转化为巨噬细胞;诱导平滑肌细胞增生、移行,促进血小板黏附、聚集、血栓形成;抑制一氧化氮(NO)释放,促进血管收缩;加剧动脉粥样硬化的炎症反应等。更重要的是,ox-LDL还能增加影响动脉粥样硬化斑块稳定性的重要生物酶——基质金属蛋白酶(MMP)的水平与促进其活性的增高,从而触发斑块破裂与急性临床事件的发生。因此可以说,ox-LDL贯穿了动脉粥样硬化斑块形成、发展与破裂的整个过程,而抗氧化治疗已逐渐成为抗动脉粥样硬化的一种临床新途径。

既往的研究证实,抗氧化剂普罗布考可使WHHL家兔动脉粥样硬化斑块内泡沫细胞及坏死细胞的数量减少,从而发挥其抗炎作用,并使斑块更加稳定。

日本福冈动脉粥样硬化研究(Fukuoka Atherosclerosis Trial, FAST)评价了普罗布考对246例无症状高胆固醇血症患者颈动脉粥样硬化的作用。该研究结果表明,82例无症状高胆固醇血症患者服用普罗布考(500 mg/d)2年,与单纯采用饮食控制组的患者相比,其颈动脉内膜—中层厚度(IMT)增加的程度显著下降。此外,普罗布考组的颈动脉事件亦显著减少,提示其有稳定斑块的作用。

在第68届日本循环年会上发表的研究表明,普罗布考500 mg/d除了可以减小斑块体积和增加动脉管腔内容量外,还能显著增强斑块血管内超声(IVUS)的回声强度(30%,P<0.05)。该结果表明,斑块的脂质池减少,纤维帽加厚,即斑块变得更加稳定,不易破裂。而且普罗布考与阿托伐他汀10 mg/d联用可增强斑块的IVUS回声强度达90%。

此外,普罗布考还可以抑制经皮冠脉介入治疗(PCI)后由于球囊扩张和支架置入引起的血管重塑,从而防止动脉成形术后的管腔缩窄,防止再狭窄的发生。

抗血小板治疗(Anti-thrombosis)——预防血栓形成,减少临床事件

临床数据显示,70%~80%的动脉粥样硬化性临床事件是由于在斑块破裂基础上形成血栓而引起的。脑动脉粥样硬化患者使用抗血小板药物治疗,一方面可以辅助治疗动脉粥样硬化,更为重要的是可以防止动脉粥样硬化基础上发生的缺血事件。

未来几十年是防治血栓疾病以及减少心血管死亡的关键时期。WHO指南指出,心脑血管疾病的预防范围应涵盖所有人群和高危人群。对于非心源性短暂性脑缺血发作(TIA)或缺血性卒中的患者,抗血小板治疗可以减少卒中事件11%~15%,减少心肌梗死和心源性死亡事件15%~22%。